Альтернативный механизм развития болезни Альцгеймера

Патогенез болезни Альцгеймера на сегодняшний день досконально остается неизученным. Тем не менее достоверное знание причин и механизма развития патологии необходимы для успешного лечения и профилактики.

Механизмы протеостаза и болезни накопления

Активная поддержка динамического равновесия между процессами синтеза и деградации белков (протеостаз) важная составляющая общего гомеостаза для большинства клеток организма. Так называемый жизненный цикл протеинов включает их синтез, выполнение специфической физиологической роли с последующей трансформацией после потери функциональности или отсутствия потребности в них.

 

Сейчас известно несколько путей деградации белков, включая протеасомный механизм, макро-, микро- и аутофагия, опосредованную белками-шаперонами. Механизмы аутофагии связанные с доставкой протеинов путем эндоцитоза в лизосомы (внутриклеточные органеллы), которые отличаются содержанием кислых гидролаз и протеаз. В дальнейшем независимо от типа ферментации после попадания в лизосомы посредством эндопептидазы происходит постепенное расщепление белков с сокращением их до уровня пептидов, конечные остатки которых в дальнейшем дополнительно расщепляются экзопептидаза. По завершении процесса трансформации белков протеины-транспортеры лизосомальных мембран высвобождают в цитозоль, отдельные аминокислоты для последующего синтеза новых белков.

Таким образом, лизосомы имеют решающее значение для поддержания внутриклеточного гомеостаза и отличаются уникальной восприимчивостью к нарушениям процессов гидролиза субстрата. Например, генетические мутации, связанные со снижением эффективности лизосомальных гидролаз, являются наиболее частой причиной развития лизосомных болезней накопления. Заболевания указанного спектра связаны с накоплением поврежденных лизосомных структур в клетках, что приводит к гибели клеток. Первые проявления лизосомных болезней накопления отмечают на ранних этапах развития, обычно в раннем детстве, часто они сопровождаются нейродегенеративными изменениями и нередко приводят к летальному исходу.

Учитывая структурные изменения, происходящие с течением времени, и постепенную потерю функциональности, можно отметить, что длительно существующие протеины являются основной мишенью лизосом. Ярким примером является митофагия – процесс полной трансформации дисфункциональных митохондрий. Среди процессов, вызывающих деградацию длительно существующих протеинов, выделяют множество спонтанных химических модификаций, которые не контролируются ферментативными механизмами. Некоторые из них, в частности процессы изомеризации и епимеризации, достаточно сложно отследить. Изомеризация и епимеризация пептидов не имеют биоаналитических маркеров, которые было бы легко идентифицировать. В то же время каждый из этих процессов модулирует структуру пептидов тонким, но важным способом.Болезнь Альцгеймера - альтернативный механизм

Лизосомные дефекты как триггер патогенеза болезни Альцгеймера

Механизмы агрегации белков – хорошо известная черта патогенеза болезни Альцгеймера. В то же время деградация и накопление лизосомальных остатков в нейронах фактически предшествует накоплению внеклеточных амилоидных отложений. Несмотря на это, развитие болезни Альцгеймера имеет много общего с отдельными лизосомными болезнями накопления. В новом исследовании ученых Калифорнийского университета в Риверсайде (University of California, Riverside), США, получены доказательства того, что изомеризация и епимеризация (спонтанные биохимические модификации длительно существующих протеинов) препятствуют процессам протеазного расщепления указанных протеинов в лизосомах с участием катепсин.

В лабораторных условиях ученые наблюдали биохимические процессы, происходящие в живых клетках. Обсуждая значимость проблематики работы, авторы определили главную идею исследования: длительно существующие протеины восприимчивы к спонтанным модификациям, что делает невозможным дальнейший процесс их физиологической деградации лизосомами и формирует основу лизосомных накоплений. По мнению ученых, заслуживает внимания то, что фундаментальные изменения происходят в каркасе аминокислот, что эквивалентно зеркальному изменению последовательности их первичной структуры. Это делает невозможным естественный метаболизм таких зеркальных протеиновых изомеров ферментами, специфичных к исходной структуре белков. В дальнейшем по результатам работы авторы отметили, что описанные структурные модификации могут происходить в β-амилоиде и тау-протеине – белковых структурах, непосредственно связанных с развитием болезни Альцгеймера.

В ходе исследования установлено, что изомеризация аспарагиновой кислоты препятствует расщеплению N-концевой части β-амилоида катепсина L одной из самых агрессивных лизосомальных протеаз. Подобные результаты получены также после исследования различных пептидов-мишеней на примере влияния широкого спектра катепсина, включая эндо-, амино- и карбоксипептидазы. Во всех случаях пептидные фрагменты, слишком длинные для распознавания или переноса транспортными протеинами из лизосом, хранились после специфического терапевтического воздействия, таким образом обеспечивая возможное объяснение развития нейродегенеративного процесса по механизму лизосомальных накопления и нивелируя разрыв между патогенезом болезни Альцгеймера и лизосомных болезней накопления. Кроме того, в дополнительных экспериментах с клетками микроглии удалось получить доказательства того, что изомеризация нарушает протеолиз в активно функционирующих лизосомах.

Выводы

Таким образом, на основе результатов работы авторы пришли к выводу, что спонтанные биохимические процессы неферментативного контроля способны индуцировать постепенное развитие лизосомальной недостаточности, которая, в свою очередь, играть важную роль в каскаде событий, которые приведут к нарушениям протеостаза, продукции амилоида и таутопатий, непосредственно связанных с развитием болезни Альцгеймера.