Применение иммуномодуляторов во время беременности

Только в США регистрируется 45 млн аутоиммунных заболеваний. К ним относятся системная красная волчанка, ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника. Сегодня пациентам с этими расстройствами можно успешно проводить терапию с помощью иммуномодулирующих лекарственных средств. Поскольку аутоиммунная патология чаще возникает у женщин репродуктивного возраста, продолжение приема препаратов в период беременности необходимо для терапии при этих заболеваниях для предотвращения возникновения осложнений беременности и развития тератогенных эффектов. 

Во время консультации по планированию беременности или ее течения женщинам с аутоиммунными заболеваниями врач должен предоставить информацию о безопасности и эффективности применения иммуномодулирующих лекарственных средств в период беременности и кормления грудью.

Виды иммуномодуляторов

Большинство иммуномодулирующих препаратов можно безопасно применять в период беременности, другие лекарственные средства строго противопоказаны беременным, а некоторые - еще недостаточно изучены. При принятии решения об использовании любого препарата в период беременности врач должен учесть гестационный возраст, определить риски как для женщины, так и для плода и понимать клиническую картину заболевания. Кроме того, консультации необходимо проводить до и после беременности, поскольку значительная часть этих препаратов имеет длительный период полувыведения. В общем иммуномодулирующие лекарственные средства в отношении риска развития тератогенного эффекта, возникновения осложнений в период беременности и совместимости с грудным вскармливанием можно разделить на 4 категории:

  • Препараты с низкий риском.
  • Новые иммуномодуляторы с доказанным низким риском.
  • Препараты с неопределенным риском.
  • Препараты с высоким риском (обычно противопоказаны в период беременности).

Пред выбором лекарства врач руководствуется данной классификацией.

Иммуномодулирующие препараты с низким риском

Обычно женщины в период беременности продолжают принимать лекарственные средства с низким риском возникновения негативных последствий для женщины и плода, поскольку преимущества терапии, направленной на патологию, намного превышают любые риски, связанные с приемом лекарственных средств.

Прием пероральных глюкокортикостероидов (ГКС для приема внутрь), таких как преднизон, преднизолон или метилпреднизолон, допускается в период беременности. Эти лекарственные вещества превращаются в неактивные формы с помощью 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы, имеющейся в плаценте. Длительное лечение ГКС в период беременности приводит к повышению риска увеличения массы тела, развитию иммуносупрессии, возникновения артериальной гипертензии, преэклампсии, гипергликемии, язвенной болезни желудочно-кишечного тракта у беременной, преждевременного разрыва плодных оболочек, задержки развития плода. Предварительные данные по применению ГКС в I триместр беременности свидетельствовали, что применение этих лекарственных средств повышает риск развития челюстно-лицевых пороков у плода. Но результаты современных исследований не продемонстрировали этой связи.Сульфосалазин - иммуномодулятор с низким риском

Сульфасалазин – представитель аминосалицилата, который чаще всего применяют для лечения воспалительных заболеваний кишечника у беременных. Хотя этот препарат и проникает в плаценту, но не вызывает тератогенного эффекта. Поскольку сульфасалазин ингибирует дигидрофолат-редуктазы, часть ученых рекомендуют назначать фолиевую кислоту женщинам, которые принимают этот аминосалицилат. Но нет окончательных данных по рекомендации назначения витамина B9 в период применения аминосалицилата.

Азатиоприн – производное меркаптопурина блокирует репликацию ДНК и подавляет синтез пурина. Азатиоприн назначают беременным для лечения аутоиммунной патологии и реципиентам для профилактики отторжения трансплантата. Результаты одних исследований не свидетельствуют о тератогенном эффекте азатиоприна, но по другим данным существует повышенный риск преждевременных родов и задержки развития плода, когда беременная принимает азатиоприн.

Циклоспорин подавляет продукцию и высвобождение интерлейкина-2 и ингибирует его активацию. Согласно научным данным прием циклоспорина А в период беременности не приводит к возникновению тератогенного эффекта, но повышает риск преждевременных родов и задержки развития плода. Во время лечения при офтальмологической патологии у беременных циклоспорином А концентрация этого лекарственного средства не определяется в сыворотке крови и сам препарат не оказывает никакого риска для плода.

Гидроксихлорохин – противомалярийный препарат, который оказывает противовоспалительное действие. Его часто применяют для поддерживающей терапии у пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Хотя механизм действия этого лекарственного средства до конца не изучен, но результаты многочисленных исследований не свидетельствуют о тератогенных свойствах. Важно отметить, что гидроксихлорохин более эффективен, чем ГКС в профилактике рецидивов аутоиммунных заболеваний беременных.

Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа – новые иммуномодуляторы с доказанным низким риском

Сегодня пациентам с аутоиммунными заболеваниями назначают препараты класса ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа (tumor necrosis factor-α – TNF-α): инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, цертолизумаб и голимумаб. Ингибирования TNF-α приводит к увеличению количества циркулирующих Т-регуляторных клеток и восстановлению способности подавлять выработку цитокинов. Все ингибиторы TNF-α проникают в плаценту, кроме цертолизумаба, поскольку в нем отсутствует Fc-фрагмент, необходимый для транспортировки к плаценте.

Согласно результатам дальнейших исследований, данные о связи между применением ингибиторов TNF-α и развитием аномалии позвонков, анальной атрезии, пороков сердца, трахеопищеводный фистулы, атрезии пищевода, аномалии почек и дисплазии тазобедренных суставов у плода не подтверждены.

Иммуномодулирующие лекарственные средства с неопределенным риском

Циклофосфамид в печени превращается в фосфорамидний иприт, который является алкилирующим веществом, инактивирует ДНК. Также, этот препарат ингибирует В-лимфоциты. Устаревшие научные данные свидетельствуют о том, что следует избегать применения циклофосфамида в I триместре беременности в связи с возможным тератогенным действием препарата. В результатах обзорных исследований не отмечено возникновения побочных эффектов при применении циклофосфамида в II и III триместр беременности.Циклофосфамид - иммуномодулятор с неопределенным риском

Ритуксимаб – гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с антигеном В-лимфоцитов CD20. Количество данных о безопасности применения этого препарата в период беременности и за 6 месяцев до беременности недостаточна, а безопасность совместимости ритуксимаб с грудным вскармливанием не изучали.

Белимумаб уменьшает количество В-лимфоцитов и ингибирует превращение их в плазматические клетки, которые секретируют иммуноглобулины. В одном случае отмечена эффективность применения препарата при лечении беременной с системной красной волчанкой, но с развитием аномалии Эбштейна (врожденного порока сердца) у плода. До сих пор неизвестно, можно ли на основании описанного случая сделать вывод о тератогенный эффект белимумаба. Связь между применением белимумаба и развитием осложнений в период беременности и кормления грудью остается изученным.

Иммуномодулирующие препараты с высоким риском

Метотрексат обычно применяют для обеспечения длительной поддерживающей иммуносупрессии у пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Однако его применение в период беременности строго противопоказано, поскольку метотрексат вызывает тератогенный эффект и приводит к возникновению самопроизвольных абортов. Хотя нет опубликованных данных по развитию врожденных дефектов у плода вследствие применения метотрексата, ученые рекомендуют отложить беременность на 1-3 месяца после отмены приема этого лекарственного средства, поскольку соединение может содержаться в печени до 4 мес.

Мофетила микофенолат часто применяют для поддерживающей терапии у пациентов с волчаночным нефритом. Его действие связано с угнетением биосинтеза пурина. Как и метотрексат, мофетила микофенолат приводит к возникновению самопроизвольных абортов, а также тератогенный эффект: вызывает развитие врожденных челюстно-лицевых скал, микрогнатий, микротом и аномалий наружного слухового прохода. Ученые считают, что беременность должна быть отсрочена на 6 недель после прекращения приема мофетила микофенолата.

Лефлуномид подавляет дигидрооротатдегидрогеназу – фермент, который необходим для биосинтеза пиримидина. Этот препарат обычно назначают для лечения при ревматоидном артрите и кожных проявлениях системной красной волчанки. Однако лефлуномид не рекомендуется беременным в связи с его тератогенным действием, о котором стало известно после случаев развития врожденных аномалий лица у плода. Терифлуномид (метаболит лефлуномида) можно обнаружить в сыворотке крови в течение 2 лет после прекращения приема препарата.

В общем иммуномодулирующие препараты, которые не противопоказаны беременным, совместимые с грудным вскармливанием: не повышают риск инфицирования ребенка и не приводят к нарушениям развития нервной системы. Женщинам рекомендуется не прекращать прием иммуномодулирующих препаратов в период беременности или кормления грудью, несмотря на имеющиеся опасения, что применение этих лекарственных средств негативно влияет на иммунную систему новорожденных. В будущем важно привлекать беременных и кормящих грудью - в исследования для того, чтобы рекомендации по акушерской практики были основаны только на фактических данных.